A los dieciocho años de edad, Siqueiros y varios de sus colegas de la Escuela de Bellas Artes, se unieron al Ejército Constitucional de Carranza luchando contra el gobierno de Huerta. Cuando Huerta cayó en 1914, Siqueiros se afianzó en la lucha interna «post-revolucionaria», pues el Ejército Constitucional tuvo que combatir las facciones políticas de Pancho Villa y Emiliano Zapata por el control. Sus viajes militares por todo el país le expusieron a la cultura mexicana y las crudas luchas cotidianas de los trabajadores y los campesinos pobres. Después de que las fuerzas de Carranza tomaran el control, Siqueiros regresó brevemente a Ciudad de México para pintar antes de viajar a Europa en 1919. Primero en París, absorbió la influencia del cubismo, intrigado en particular con Cézanne y el uso de grandes bloques de color intenso. Estando allí, conoció a Diego Rivera, otro pintor mexicano de «los tres grandes» justo al comienzo de una carrera legendaria en el muralismo, y viajó con él por Italia estudiando a los grandes pintores al fresco del Renacimiento.
En 1922, Siqueiros regresó a Ciudad de México para trabajar como muralista para el gobierno revolucionario de Obregón. El entonces Secretario de Educación Pública, José Vasconcelos, se impuso la misión de educar a las masas a través del arte público y contrató a decenas de artistas y escritores para erigir una cultura mexicana moderna. Siqueiros, Rivera y José Orozco trabajaron juntos con Vasconcelos, quien apoyó el movimiento muralista encargándoles murales para edificios destacados en Ciudad de México. Aún así, los artistas trabajando en la Preparatoria se dieron cuenta de que muchas de sus primeras obras carecían de la naturaleza «pública» visionada en su ideología. En 1923 Siqueiros ayudó a fundar el Sindicato de Pintores, Escultores y Grabadores Mexicanos Revolucionarios, que afrontaba el problema de amplio acceso público a través del periódico sindical, El Machete. Ese año, el periódico publicó -«para los proletarios del mundo»- un manifiesto, que Siqueiros ayudó a redactar, sobre la necesidad de un arte «colectivo», que serviría como «propaganda ideológica» para educar a las masas y derrotar a los burgueses, a los individualistas, etcétera.
De regreso a Nueva York en 1936, fue invitado de honor de la exposición de Arte Contemporáneo en la galería St. Regis gallery. Allí también llevó un taller de arte político en preparación de la Huelga General de 1936 por la Paz y desfile del May Day. El joven Jackson Pollock acudió al taller y ayudó a construir carrozas para el desfile. Otro de sus pupilos en talleres experimentales fue Óscar Quiñones. Siguió produciendo varias obras a lo largo del final de los años treinta, como Eco de un grito (1937) y El suspiro (El sollozo) (1939), ambos actualmente en el MoMA de Nueva York – Siqueiros también llevó a cabo una serie de talleres de arte experimentales para estudiantes estadounidenses.
